Тактика предхирургического обследования пациентов детского возраста с фармакорезистентной эпилепсией

Выходные данные статьи: журнал «ARS MEDICA» (Минск, Беларусь), 2013, №7, стр. 108-118.

Тактика предхирургического обследования пациентов детского возраста 

с фармакорезистентной эпилепсией 

С.О. Айвазян 

Как известно, эпилепсия является одним из наиболее часто встречающихся  неврологических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой распространенности эпилепсии у детей: от 5,2 до 8,1 на 1000 [1]. К сожалению, несмотря на появление множества новых противоэпилептических препаратов, доля фармакорезистентной эпилепсии в популяции больных этим заболеванием не изменилась и составляет около 30% , как и 30 лет назад [2,3]. В этой связи, одной из главных задач является поиск новых способов лечения многочисленной группы фармакорезистентных эпилепсий, наносящих непоправимый ущерб здоровью пациентов. В первую очередь это хирургическое лечение, которое, в случае полного удаления эпилептогенной зоны, может навсегда освободить пациента от эпилептических приступов и пожизненной зависимости от химиотерапии антиконвульсантами. Однако само оперативное вмешательство является заключительным  звеном длительного и трудоёмкого предоперационного обследования, проводимого неврологами, нейрофизиологами, нейропсихологами, специалистами по визуализации, целью которого является достоверная идентификация эпилептогенной зоны.

Предоперационное обследование включает в себя несколько этапов.

- признание факта истинной резистентности эпилепсии,

- установление этиологии и фокального генеза эпилепсии,

- определение локализации эпилептогенной зоны,

- анализ вероятности повреждения функционально значимых зон при оперативном вмешательстве,

- определение целесообразности хирургического лечения,

- определение оптимального объема оперативного вмешательства.

С целью стандартизации полученных во время предхирургического обследования данных, указывающих на локализацию поражения, нами использовалась терминология, предложенная  Luders H. [4]:

Эпилептогенное поражение. Анатомический дефект (органический субстрат), определяющийся при нейровизуализации, который теоретически является причиной развития эпилепсии.

Зона начала приступа. Корковая зона начала приступа в соответствии с ЭЭГ записью.

Ирритативная зона (зона раздражения). Область коры, которая продуцирует интериктальную эпилептиформную активность на ЭЭГ.

Симптоматогенная зона. Область коры, которая при активации эпилептиформными разрядами продуцирует первичную симптоматику приступа.

Зона функционального дефицита. Область коры, которая обнаруживает функциональные нарушения при использовании методов функциональной нейровизуализации, нейропсихологического тестирования, неврологического осмотра и других тестов.

Эпилептогенная зона. Область коры, в которой зарождается иктальная активность.  Это тот первичный регион, из которого эпилептический приступ берет начало, полностью или частично. Без эпилептогенной зоны невозможна генерация  эпилептического приступа. Эта область может быть определена только теоретически. Хирургическая резекция, приводящая к прекращению приступов, означает, что удаленная область включала всю эпилептогенную зону. Однако невозможно определить какая часть удалённой коры была неэпилептогенной.

В идеале все перечисленные зоны совпадают, но на практике это случается не всегда. Например, ирритативная зона, т.е. расположение фокуса эпиактивности в межприступный период, может не совпадать с зоной начала приступа и в случае, если  припадок не регистрируется во время видео-ЭЭГ мониторирования (ВЭЭГ), складывается ошибочное мнение о локализации эпилептогенной зоны. Нередко, местоположение эпилептических разрядов, указывающих на зону начала приступа не соответствует клиническим симптомам приступа, так как эпилептогенная зона может не совпадать с симптоматогенной. Это связано с тем, что инициальный разряд стартует из клинически «немых» регионов коры. В таких случаях первый клинический симптом приступа возникает только после распространения иктальной (приступной) ЭЭГ активности на далеко или близко удаленные, клинически значимые участки коры головного мозга. По нашим данным несовпадение ирритативной зоны и зоны начала приступа наблюдается в 22,8% случаев, а у 9,4% пациентов с фокальной эпилепсией имеется более одной корковой зоны, ответственной за генерацию эпилептических приступов. Подавляющее большинство  указанных случаев наблюдалось в раннем детском возрасте (0-3 года). Таким образом,  локализация эпилептогенной зоны не может быть достоверно установлена без анализа нескольких иктальных видео-ЭЭГ записей, особенно в раннем детском возрасте. Перечисленные особенности необходимо учитывать при подготовке пациента к хирургическому лечению [5].

Выше указывались этапы предоперационного обследования, которые необходимо выполнить для получения полноценной и достоверной информации. Мы остановимся на каждом из них более подробно.

Для того, чтобы принять решение о проведении предхирургического обследования, в первую очередь необходима констатация факта фармакологической резистентности эпилепсии. Общепризнанные критерии резистентности предложили Kwan P. и Brodie M. J. в 2001 году [2], в соответствии с которыми продолжительность активного течения заболевания должна быть не менее 2-х лет, в течение которых применение 2-х и более уместных, назначенных в адекватной дозе  и хорошо переносимых антиэпилептических  препаратов (АЭП)  в режимах монотерапия – монотерапия, монотерапия – комбинация не имело эффекта. Учитывается также частота (более 12 в год) и тяжесть приступов, хотя данный критерий не является жестким и требует индивидуального подхода. В случае симптоматических энцефалопатий детского возраста (персистирующие неонатальные  судороги, синдром Отахары, синдром инфантильных спазмов, фокальная эпилепсия с ESES) признание резистентности должно следовать сразу после установления диагноза, т.к. 2-х летнее ожидание приведет к формированию необратимого когнитивного дефекта, который сохранится даже после успешного хирургического вмешательства.

После констатации факта фармакорезистентности, в соответствии с вышеперечисленными критериями, необходимо проведение селекции пациентов в данной группе на предмет корректности диагноза. Следует учитывать существование феномена псевдорезистентности, связанного с ошибочно установленным диагнозом, неверно назначенным лечением, а также нарушением режима приема антиконвульсантов (некомплаентность). Так по данным O. Devinsky [6], до 45% пациентов, с установленным диагнозом «рефрактерная эпилепсия», демонстрировали психогенные неэпилептические приступы. Некорректный выбор препарата и дозы наблюдался в 10% случаев [7], а нарушение режима приема препаратов - до 89% пациентов [8].

В группе пациентов с истинной резистентностью к АЭП также проводится селекция с целью выбора того или иного метода немедикаментозной терапии. Безусловно, в первую очередь, следует оценивать показания к хирургическому лечению, т.к. в настоящее время именно оперативное вмешательство является наиболее эффективным при некурабельных формах фокальной эпилепсии. Однако далеко не все пациенты с фокальной резистентной эпилепсией становятся кандидатами на хирургию. В нашей клинике, в таких случаях, определяются показания к проведению кетогенной диеты, имплантации стимулятора n. Vagus, а также к участию в клинических исследованиях новых антиконвульсантов.

Существует ряд патологических субстратов некурабельной фокальной эпилепсии, которые требуют обязательного обследования на предмет возможности хирургического лечения. К ним относятся односторонние пороки развития коры головного мозга (локальные, гемисферные), туберозный склероз, синдром Штурге-Вебера, артериовенозные мальформации, каверномы, последствия инсультов, опухоли, последствия нейроинфекций, энцефалит Расмуссена, медиальный темпоральный склероз, последствия травм [9].

Помимо этого, обязательным показанием для направления на предхирургическое обследование является фокальная фармакорезистентная эпилепсия без выявленного субстрата (т.е. без очевидной причины). Мы приводим данное показание не случайно, и связано это с частыми ошибками в интерпретации результатов МРТ врачами-рентгенологами. Приблизительно у 1/4 уже прооперированных нами пациентов, в описании МРТ была указана «норма»!!!

Главной целью предхирургического обследования является максимально точное определение локализации эпилептогенной зоны. Данная задача решается путем тщательного анализа и сопоставления локализаций ирритативной зоны и интериктального замедления, симптоматогенной зоны, зоны начала приступа, зоны эпилептогенного поражения и зоны функционального дефицита. Помимо этого, в случае близости или наложения эпилептогенной зоны на функционально значимые зоны коры (моторная, речевая, зрительная кора) проводится картирование с целью определения локализации последних. Картирование может проводиться с помощью неивазивных методик, таких как функциональная МРТ, магнитостимуляция и экстракраниальная электростимуляция, а также с помощью инвазивных электродов путем прямой электростимуляции коры. На заключительном этапе обследования определяется целесообразность проведения хирургического вмешательства, а в случае положительного решения – объем оперативного вмешательства.

В настоящее время в нашей клинике, в соответствии с международными стандартами, принят следующий алгоритм предоперационного обследования:

I фаза – используются любые неинвазивные или малоинвазивные методы обследования к которым относятся ВЭЭГ мониторинг, МРТ, функциональная МРТ (ФМРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ/SPECT), магнитоэнцефалография (МЭГ), имплантация сфеноидальных электродов.

В связи с ограниченностью доступа к дорогостоящим, высокотехнологичным методам исследования в условиях России, мы пользуемся методом «четырех совпадений». Суть данного подхода заключается в сопоставлении данных о локализации, полученных с помощью 4-х различных методов исследования, основанных на разных принципах. В нашей практике мы используем клинический метод, основанный на оценке  неврологического статуса пациента, а также визуальном анализе семиотики приступов с помощью ВЭЭГ мониторирования, определяя, таким образом, локализацию симптоматогенной зоны. Следующей методикой является ЭЭГ, основанная на регистрации электрической активности коры мозга. При этом оценивается локализация  ирритативной зоны и зоны начала приступа. Помимо этого, нами используется анатомическая МРТ, основанная на измерении электромагнитного отклика ядер атомов водорода на возбуждение их определённой комбинацией электромагнитных волн в постоянном магнитном поле высокой напряжённости, что позволяет получить  информацию о локализации эпилептогенного поражения (субстрата). И наконец, метод позитронно-эмиссионной  томографии (ПЭТ) даёт представление о локализации эпилептогенной зоны  путем оценки уровня метаболизма глюкозы в ткани мозга. В случае совпадения локализаций, полученных в результате указанного обследования, можно переходить непосредственно к III фазе, т.е. к оперативному вмешательству. При несовпадении данных о локализации приходится прибегать к инвазивным методам исследования (II фаза).

II фаза – к этой стадии обследования переходят в случае недостатка или противоречивости данных, полученных при неинвазивном обследовании. II фаза предполагает использование таких инвазивных методик как субдуральный мониторинг, запись с помощью глубинных электродов и инвазивный мэппинг функционально значимых зон коры путем прямой электростимуляции. Субдуральный мониторинг проводится в течение продолжительного времени (от 1 суток до нескольких дней) с помощью имплантированных субдуральных электродов (гриды, стрипы) с параллельной видеозаписью поведения пациента на том же оборудовании, что и неивазивный ВЭЭГ. Глубинные электроды имплантируются, как правило, в инсулярную кору или гиппокамп. Для инвазивного мэппинга используются импланированные субдуральные электроды, на которые подаются электрические стимулы в соответствии со  специально разработанным алгоритмом. Безусловно, субдуральный мониторинг и прямая электростимуляция  коры являются, на сегодняшний день, «золотым стандартом» предоперационного обследования, поскольку предоставляют высокоточную информацию о локализации эпилептогенного очага и критических зон коры. Недостатками инвазивного обследования являются высокий риск осложнений и  высокая стоимость, в связи с чем, инвазивные методики должны применяться только в случае крайней необходимости, а не с исследовательской целью.

III фаза – это непосредственно оперативное вмешательство. На данном этапе также применяются нейрофизиологические методы обследования, а именно кортикография, мэппинг коры путем прямой электростимуляции и, реже, вызванные потенциалы (ВП).

Для наглядности мы приводим описание клинического случая фокальной корковой дисплазии, вызвавшей фокальную некурабельную эпилепсию (синдром Веста) у пациентки 2 лет 9 месяцев.

Анастасия К. поступила в отделение на предхирургическое обследование по поводу некурабельных, ежедневных эпилептических приступов, семиологически соответствующих серийным атоническим приступам с тоническим компонентом.

Анамнез жизни и заболевания: от 2-й беременности (1-я - здоровый ребенок), протекавшей на фоне угрозы прерывания в 30 недель, находилась в стационаре на сохранении. Роды на 40-41 неделе со стимуляцией. Масса 3200, рост 50 см, оценка по  шкале Апгар 8/9 б. Выписана на 5 день. До 5 месяцев развивалась в соответствии с возрастом. В возрасте 6 месяцев появились ежедневные приступы по типу  серийных или одиночных флексорных инфантильных спазмов. Получала следующие антиконвульсанты без значимого эффекта: дексаметазон, депакин, конвулекс, топамакс, ламиктал, клоназепам.

При поступлении в стационар НПЦ в неврологическом статусе: парезов нет, ходит самостоятельно, элементы динамической атаксии, задержка психо-речевого развития средней степени. По данным видео-ЭЭГ мониторинга: в интериктальной записи регистрируется преимущественно диффузная эпилептиформная активность, периодически отмечается амплитудный акцент разрядов в левом полушарии без четкой и устойчивой локальности (Рис. 1); зарегистрирована серия атонических приступов с тоническим компонентом, которые сопровождались в ЭЭГ лёгким диффузным падением амплитуды биопотенциалов (электродекремент), без указания на локальную зону начала приступов.

Рис. 1   Пациентка А.К., 2г 9мес. Интериктальная ЭЭГ. Преимущественно диффузные разряды пик-волновых комплексов с неустойчивым амплитудным акцентом по левому полушарию.

На МРТ выявлена трансмантийная фокальная корковая дисплазия (ФКД) в левой теменной области, а также заподозрены диспластические изменения в передних отделах левой височной доли в виде стушеванности границ между серым и белым веществом (Рис. 2).

Рис. 2 Пациентка А.К., 2г 9мес. МРТ. А -  аксиальный срез,  режим FLAIR. Зона измененного МР сигнала в левой теменной доле. Б – коронарный срез, режим Т2, стушеванность границ серое/белое вещество в области полюса левой височной доли.

Результаты проведенного неинвазивного обследования не смогли ответить на следующие вопросы: где локализуется зона начала приступов?, участвует ли височная  доля в эпилептогенезе? В результате был разработан алгоритм проведения инвазивного мониторинга с целью точной идентификации зоны начала приступов и картирования моторной коры, в связи с непосредственной близостью последней к зоне ФКД. 48 электродный грид (решетка электродов) был имплантирован в область зоны ФКД в теменных отделах и покрывал близлежащие участки лобной, височной и затылочной коры. 2 стрипа (полоски электродов) по 8 и 4 электрода были установлены на височную долю, при этом 8-канальный электрод огибал полюс височной доли спереди, а 4-х канальный – был подведен под базис височной доли в непосредственной близости к гиппокампу (рис. 3,4).

Рис. 3 Пациентка А.К., 2г 9мес. 48-канальный грид, расположенный на поверхности лобно-теменной коры левого полушария

Рис. 4 Пациентка А.К., 2г 9мес. Компьютерная томограмма, демонстрирующая расположение субдуральных электродов.

Продолжительность записи составила двое суток. В результате исследования были получены данные о наличии двух независимых эпилептогенных зон: в теменных отделах в области ФКД и височных отделах в области полюса и гиппокампа (рис. 5). Также было выполнено картирование моторной коры, которая располагалась в обычном месте, в области передней центральной извилины. На основании полученных данных была составлена карта полушария, указывающая на локализацию эпилептогенных зон и моторной коры, а также разработана тактика операции (Рис. 6).

Рис. 5  Пациентка А.К., 2г 9мес. Субдуральный мониторинг. Регистрируются спайки в области ФКД, а также независимые разряды в области полюса височной доли и парагиппокампальной извилины.

Рис. 6  Пациентка А.К., 2г 9мес. Схема расположения эпилептогенных зон и моторной коры, составленная в результате проведения субдурального мониторинга и мэппинга коры.

После завершения обследования была произведена операция: париетальная резекция области ФКД, передняя темпоральная  резекция. С момента проведения операции приступы не повторялись, а электроэнцефалограмма нормализовалась. Сроки катамнестического наблюдения составили 2 года, исход по классификации послеоперационных исходов Angel: Ia (Рис. 7).

Рис. 7  Пациентка А.К., 2г 9мес. МРТ после операции.

Результаты обследования и лечения пациента позволяют сделать следующие выводы:

- четко визуализирующаяся ФКД может сочетаться с малозаметными диспластичными эпилептогенными участками коры в соседних регионах,

- ФКД часто требует субдуральной записи ЭЭГ в связи с тем, что её визуализирующаяся часть является неполным отражением истинной площади поражения.

Продемонстрированный клинический случай, является одним из наиболее удачных  примеров хирургического лечения ФКД, однако часто достижение 100%-ной ликвидации припадков бывает затруднительно по ряду причин, связанных с особенностями данного вида мальформации, приводящей к  крайне агрессивному течению эпилепсии. Даже в настоящее время, несмотря на использование таких современных методов исследования как ОФЭКТ (SPECT), ПЭТ, МЭГ и субдуральный мониторинг уровень успешных послеоперационных исходов в мире не превышает 60-70%.

 В заключении мы приводим результаты хирургического лечения 46 пациентов, прошедших предоперационное обследование в НПЦ медицинской помощи детям (таб. 1). В качестве оперативного вмешательства применялись резекции или дисконнекции эпилептогенных зон, включая гемисферэктомию (функциональную/анатомическую) в случае обширных гемисферных повреждений. Из таблицы 1 видно, что наиболее нестабильные исходы наблюдаются при фокальных корковых дисплазиях, ДНЭТ, рубцово-атрофических и диффузных изменениях. Особенно, это касается ФКД, при которых визуализирующаяся часть аномальной коры является лишь небольшим участком обширной мальформации. Неудачи хирургии при ДНЭТ и рубцово-атрофических поражениях были обусловлены невозможностью полноценной резекции в связи с расположением зоны повреждения в области функционально значимых  участков коры мозга (речевая и моторная зоны). В общей сложности полный контроль над припадками был достигнут у 28 (61%) пациентов из 46 (исход по Angel: класс I). Полученные результаты обнадеживают, особенно с учетом факта абсолютной  резистентности к фармакотерапии. Оперативное вмешательство у большинства таких пациентов кардинально меняет прогноз в сторону положительного и, что очень важно, освобождает пациента от пожизненной зависимости от АЭП.

Таб. 1 Эффективность резективной хирургии эпилепсии в зависимости от этиологии.      * - повторная операция

Анализ эффективности хирургического лечения в зависимости от типа операции приведен в таблице 2. Обращает на себя внимание высокая эффективность гемисферэктомии/гемисферотомии, как типа операции. Это объясняется тем, что при данном виде оперативного вмешательства удаляется или отключается всё поражённое полушарие, в отличие от частичных резекций. В случае локализации эпилептогенной зоны только в одном полушарии, исход после данного типа вмешательства будет, несомненно,  положительным. К сожалению, мы не обнаружили высокой эффективности радиохирургии, которая применялась для лечения гипоталамических гамартом, а также при имплантации стимулятора блуждающего нерва (VNS), использовавшегося в случаях мультифокальных и диффузных поражений.

Таб. 2  Исходы хирургического лечения в зависимости от типа операции.

С учетом вышеизложенного можно признать, что резективная хирургия на сегодняшний день является, пожалуй, самым эффективным методом лечения фармакорезистентных фокальных  эпилепсий,  способным тяжелобольного инвалида превратить в полноценного, социально активного человека. Данный факт следует постоянно помнить неврологам, наблюдающим пациентов с эпилепсией, и в случаях резистентного их  течения в обязательном порядке направлять таких пациентов в специализированные центры для решения вопроса о целесообразности хирургического лечения.

Список литературы:

1. Shorvon SD. The epidemiology and treatment of chronic and refractory epilepsy. Epilepsia. 1996;37 Suppl 2:S1-S3. Review. PubMed PMID: 8641240.
2. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. / N Engl J Med. 2000 Feb 3; 342(5) :314-9.
3. French JA. Refractory epilepsy: clinical overview. Epilepsia. 2007;48 Suppl 1:3-7. Review.
4. Luders Н., Noachtar S. Epileptic seizures. Pathophysiology and Clinical Semiology. / 2000 by Churchill Livingstone.
5. Айвазян С.О., Ширяев Ю.С., Головтеев А.Л., Кожокару А.Б., Кременчугская М.Р. Неинвазивный видео-ЭЭГ мониторинг в диагностике фокальной эпилепсии у детей./ «Журнал Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко», 2009, №1, стр. 33-41.
6. Devinsky O. Patients with Refractory Seizures. / N Engl J Med 1999; 340:1565-1570
7. Hermanns G, Noachtar S, Tuxhorn I, Holthausen H, Ebner A, Wolf P. Systematic testing of medical intractability for carbamazepine, phenytoin, and Phenobarbital or primidone in monotherapy for patients considered for epilepsy surgery. / Epilepsia. 1996 Jul;37(7):675-9.
8. Cramer JA, Mattson RH, Prevey ML, Scheyer RD, Ouellette VL. How often is medication taken as prescribed? A novel assessment technique. / JAMA. 1989 Jun 9; 261(22): 3273-7.
9. Polkey CE. Clinical outcome of epilepsy surgery. / Curr Opin Neurol. 2004 Apr; 17(2): 173-8. Review.